Célia Biane soutient sa thèse de doctorat le vendredi 30 novembre 2018. « Reprogrammation comportementale : modèles, algorithmes et application aux maladies complexes »

Célia Biane soutient sa thèse de doctorat le vendredi 30 novembre 2018, à 14h30.

Titre: Reprogrammation comportementale : modèles, algorithmes et application aux maladies complexes

Résumé: Les maladies complexes comme le Cancer et la maladie d’Alzheimer sont causées par des perturbations moléculaires multiples responsables d’un comportement cellulaire pathologique. Un enjeu majeur de la médecine de précision est l’identification des perturbations moléculaires induites par les maladies complexes et les thérapies à partir de leurs conséquences sur les phénotypes cellulaire. Nous définissons un modèle des maladies complexes, appelé la reprogrammation comportementale, assimilant les perturbations moléculaires à des altérations des fonctions dynamiques local des réseaux et induisant une reprogrammation de la dynamique globale. Ce cadre de modélisation s’appuie d’une part, sur les réseaux booléens contrôlés, qui sont des réseaux booléens dans lesquels sont insérés des paramètres de contrôle modélisant les perturbations et, d’autre part, sur la définition de modes (Possibilité, Nécessité) permettant d’exprimer les objectifs de cette reprogrammation. A partir de ce cadre, nous démontrons que le calcul des noyaux, c’est-à-dire des ensembles minimaux d’actions permettant la reprogrammation selon un mode, s’exprime comme un problème d’inférence abductive en logique propositionnelle. En nous appuyant sur les méthodes historiques de calcul d’impliquants premiers des fonctions booléennes, nous développons deux algorithmes permettant le calcul exhaustif des noyaux de la reprogrammation. Enfin, nous évaluons la pertinence du cadre de modélisation pour l’identification des perturbations responsables de la transformation d’une cellule saine en cellule cancéreuse et la découverte de cibles thérapeutiques sur deux modèles booléens du cancer du sein et du cancer de la vessie. Nous montrons notamment que les perturbations inférées par nos méthodes sont compatibles avec la connaissance biologique en discriminant les oncogènes des gènes suppresseurs de tumeurs et en récupérant la mutation du gène BRCA1. De plus, la méthode récupère le phénomène de létalité synthétique entre PARP1 et BRCA1, qui constitue un traitement anti-cancéreux optimal car il cible spécifiquement les cellules tumorales.